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糖新生


糖新生（とうしんせい、gluconeogenesis）とは、ヒトや動物が、グルカゴンの分泌をシグナルとして、ピルビン酸、乳酸、糖原性アミノ酸、プロピオン酸、グリセロールなどの糖質以外の物質から、グルコースを生産する手段・経路である。

肉食に偏っている場合、摂取栄養がタンパク質と脂肪に偏り、同じく三大栄養素のひとつである糖分の摂取が不足することになる。猫のような肉食動物は、犬のような雑食性動物よりも糖新生の酵素活性が高く、タンパク質から分解されて得られた糖原性アミノ酸から糖新生を行って体内で必要な糖分を生成している[1]。

反芻動物の場合は、セルロースを分解するバクテリアが胃の中で糖を揮発性脂肪酸にしてしまうのでプロピオン酸からの糖新生は特に重要な代謝である。

1分子のグルコースを新生するのに、ATPを6分子必要とする。ほとんどは肝臓の細胞で、一部は腎臓で行われる。

ほとんどの細胞では、グルコースの取り込みと異化に関わる唯一の酵素であるグルコース-6-ホスファターゼの発現が欠如しているために、遊離のグルコースを生成することができない。グルコース-6-ホスファターゼを有する肝細胞と、激しい飢餓条件の下での小腸と腎臓のみが、糖新生反応に従って生成したグルコース-6-リン酸のリン酸基を外して遊離のグルコースを生成し、血管中に遊離のグルコースを放出することが可能である。なお、グルコースが細胞に取り込まれると直ちにリン酸化が起こりグルコース-6-リン酸が生成されるのは、グルコースが細胞膜を超えて拡散してしまうのを防ぐためである。リン酸化により電荷が導入されるので、グルコース-6-リン酸は容易に細胞膜を通過することができない。

糖新生が急激に起こったため高血糖をもたらす現象をソモジー効果という。1850年代に、フランスの生理学者、クロード・ベルナールにより明らかにされた。また、絶食を行うと糖不足を補うため筋肉が分解されて糖新生が起こり[2]、筋肉が減少することにより新陳代謝が減少する。


反応は、ほぼ解糖系の逆反応に沿って進むが、不可逆反応もあるので、全体の反応としては解糖系の逆行ではない。不可逆反応については別の方法で起こす。以下にその反応を示す[3]。

可逆反応については「解糖系」を参照

ピルビン酸 → ホスホエノールピルビン酸

クエン酸回路を経由させることで反応を進めている。この反応は4つの段階を踏み、はじめの2段階はミトコンドリアで、後は細胞質で行われる。ミトコンドリア内ではピルビン酸カルボキシラーゼがピルビン酸に作用してオキサロ酢酸となりクエン酸回路の中間体となる。オキサロ酢酸はそのままではミトコンドリアの内膜を通過できないので、ミトコンドリアから細胞質へのホスホエノールピルビン酸の輸送は、リンゴ酸/ホスホエノールピルビン酸シャトルによって調停される。 そして、オキサロ酢酸がミトコンドリアから出るためにリンゴ酸デヒドロゲナーゼによってリンゴ酸に還元され、リンゴ酸としてミトコンドリア内膜を通過する。ミトコンドリア外の細胞質で再びリンゴ酸デヒドロゲナーゼによってオキサロ酢酸に酸化され、最終的にはホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ(PEPCK)によってホスホエノールピルビン酸に変換される。全体的にこの反応のギブズエネルギーの総和は⊿G'°＝0.9 kj/molである。

  • （ミトコンドリア内）

段階１：ピルビン酸＋HCO3-＋ATP → オキサロ酢酸＋ADP＋Pi

ピルビン酸カルボキシラーゼにより進む。

段階２：オキサロ酢酸+NADH＋H+ L-リンゴ酸＋NAD

リンゴ酸デヒドロゲナーゼにより進む。
  • （リンゴ酸-アスパラギン酸シャトルによりリンゴ酸としてミトコンドリア内膜、外膜を通過し細胞質に到達）

段階３：L-リンゴ酸＋NAD オキサロ酢酸＋NADH＋H+

この反応もリンゴ酸デヒドロゲナーゼにより進む。

段階４：オキサロ酢酸＋GTP → ホスホエノールピルビン酸＋GDP＋CO2

ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（phosphoenolpyruvate carboxykinase）により進む。

フルクトース-1,6-ビスリン酸 → フルクトース-6-リン酸

解糖系ではこれの逆反応をホスホフルクトキナーゼにより行っているが、これは不可逆的なのでフルクトース-1,6-ビスホスファターゼ（fructose-1,6-bisphosphatase）が用いられている。また、Mg2+も必要である。この酵素は、フルクトース-1,6-ビスリン酸のC-1位のリン酸基を加水分解する。

フルクトース-1,6-ビスリン酸＋H2O → フルクトース-6-リン酸+Pi (⊿G'°＝－16.3 kj/mol)

グルコース-6-リン酸 → グルコース

グルコース-6-ホスファターゼにより進む。解糖系の逆反応ならばATPが生成するが、この反応ではATPは生成しない。グルコース-6-ホスファターゼはグルコース-6-リン酸をリン酸エステルとして単なる加水分解を促進する。

グルコース-6-リン酸＋H2O → グルコース＋Pi (⊿G'°＝－13.8 kj/mol)

プロピオン酸 → ホスホエノールピルビン酸

プロピオン酸からは以下の経路を経て糖新生が行われる。この反応の前半部分は奇数鎖脂肪酸のβ酸化から発生したプロピオン酸の代謝経路を辿る[4][信頼性要検証]。

プロピオン酸 → プロピオニルCoA → S-メチルマロニルCoA → R-メチルマロニル-CoA → スクシニルCoA →

コハク酸 → フマル酸 → リンゴ酸 → オキサロ酢酸 → ホスホエノールピルビン酸

グリセロール

グリセロールは、肝臓でグリセロール3-リン酸、ついでジヒドロキシアセトンリン酸となり、糖新生経路へ入る。

https://ja.wikipedia.org/wiki/%E7%B3%96%E6%96%B0%E7%94%9F


　乳酸、ピルビン酸、アミノ酸、プロピオン酸などから、おおむね解糖を逆行してD-グルコースをつくる経路を糖新生(Gluconeogenesis)という。脂肪酸やアセチルCoAはピルビン酸に変換できないので，この代謝経路にのらない。ピルビン酸からグルコースに至る全反応は次のようになる。
2 Pyruvate + 4 ATP + 2 GTP + 2 NADH2+ + 6 H2O → Glucose + 4 ADP + 2 GDP + 6 Pi + 2 NAD+
段階(1)(5)でATP，(2)でGTPが消費される。この経路の最終段階の酵素（グルコース-6-ホスファターゼ)は肝臓と腎臓にしか存在しない（「肝腎かなめ」という）。従って，糖新生でグルコースをつくるのは肝臓で行われ，他の臓器ではグルコール 6-リン酸までである｡
　解糖の1、3、10番目の段階（糖新生では段階(1)(2)、(9)、(11)に相当）は不可逆であるため、これらの段階は別の経路または別の種類の反応が利用される（「異化と同化は別経路」の例）。これによって、一見単なる逆反応のように見える糖新生と解糖を独立に制御できる。糖新生で見過ごせない事は，段階(6)でNADH2+を必要とする点である。解糖や糖新生に利用できるNADH2+の量は限られている。NADH2+はホスホグルコン酸回路から60％，リンゴ酸から40％が供給される。

　脳は一定のグルコースの供給を必要とするので，糖新生は飢餓状態では特に重要な代謝経路である｡肝臓のグルコキナーゼはKm値が高いので，血糖が低下するとグルコース==>グルコース 6-リン酸の反応が低下する。一方，グリコーゲンの分解によりグルコース 6-リン酸が供給され，グルコース-6-ホスファターゼによるグルコース合成が高まる｡
　飢餓状態が続けば，筋肉タンパク質が分解され，得られるアミノ酸の代謝物からオキサロ酢酸やピルビン酸がつくられ，糖新生によってグルコースが合成される｡糖新生の最終段階の酵素（グルコース-6-ホスファターゼ）は肝臓と腎臓にしかないので，グルコースは肝臓でつくられ血流に放出され，脳や他の組織に運ばれる（グルコース-アラニン回路）｡1gのグルコースを得るためには，2gのタンパク質を分解しなければならない｡飢餓時には筋肉は脂肪酸を優先的に使用し，脳はケトン体を使用する｡

http://www.sc.fukuoka-u.ac.jp/~bc1/Biochem/gluconeo.htm


1.糖新生とは

糖新生は、飢餓状態において主に肝臓で炭水化物以外の基質から
グルコースを生合成する経路のことです。
※腎臓においても一部的に糖新生は行われます。

糖新生の反応(ピルビン酸から)
２ピルビン酸＋２NADH＋２H＋＋４ATP＋2GTP＋６H2O
　　　　　　→グルコース＋２NAD＋＋４ADP＋２GDP＋６Pi

解糖では計２ATPを生成しますが、
糖新生は6ATPを消費する反応となっています。
※ATPとGTPは「ATP＋GDP⇄ADP＋ATP」の反応で可逆的に変換されますので、GTPはATPと等価であるといえます。

糖新生の基質

糖新生に用いられる基質にはさまざまものがありますが
その中でも特に覚えておくことが望まれるものについてみていきます。

糖新生の主な基質

①「ピルビン酸」

→末梢組織のピルビン酸は「グルコース-アラニン回路」によってアラニンに変換されてから肝臓に運ばれて糖新生に用いられます。

②「乳酸」

→「コリ回路」によって肝臓に運ばれた乳酸がピルビン酸に変換されて糖新生に利用されます。

③「アミノ酸」

→糖原性アミノ酸がオキサロ酢酸やピルビン酸に変換されて糖新生に利用されます。(「ロイシン」と「リシン」以外のアミノ酸が糖原性アミノ酸です。)

④「プロピオン酸」

→中性脂肪であるトリアシルグリセロール(TG)由来の奇数鎖脂肪酸のβ酸化によって生じたプロピオニルCoAがスクシニルCoAに変換されて「クエン酸回路」に入りオキサロ酢酸に変換されて糖新生に利用されます。

⑤「グリセロール」

→中性脂肪であるトリアシルグリセロール(TG)由来のグリセロールが糖新生に利用されます。


糖新生は飢餓状態において行われますが、これは糖新生を行う酵素がグルカゴン(血糖値をあげるホルモン)のシグナルによって合成されるからです。
※このことについては「３．シグナル伝達」で詳しく解説していきます。

飢餓状態において血糖値が低下するとグルコースの脳への供給が不足します。
脳やミトコンドリアを持たない細胞(赤血球や角膜)はグルコースを唯一のエネルギー源とするので、血糖値の低下は生体にとって致命的な影響を及ぼすことになります。

そのため、低血糖の時には肝臓での糖新生によって血糖値を維持する仕組みが確立されています。(飢餓時には「ケトン体」も脳のエネルギー源となります。)

少し話が難しくなりますが、重要なポイントになりますので糖新生と「グルコース-アラニン回路」や「コリ回路」との関わりについて確認しておきましょう。

糖新生と「グルコース-アラニン回路」

絶食時に血糖値が低下し、糖によるエネルギー供給が不足した状態になると
グリコーゲンやグルコースを分解する代わりにタンパク質の分解とアミノ酸の異化が促進されてその炭素骨格がエネルギー源として用いられます。

このとき筋肉ではアミノ酸の異化によって生じたアミノ基がグルタミン酸のアミノ基として固定された後、グルタミン酸のアミノ基をピルビン酸に転移してアラニンに変換します。
これによってアミノ酸の異化で生じるアミノ基を固定するα-ケトグルタル酸が再生されて、アミノ酸の分解を再び行うことができるようになります。

※多くの組織ではグルタミン酸のアミノ基は転移されずに、遊離しているアンモニアの無毒化のために使われます。このためグルタミン酸はさらにアミノ基が固定されてグルタミンを生じます。この過程ではα-ケトグルタル酸が再生されませんので、アミノ酸の分解を再び行うことはできません。(グルタミンは血流に入って肝臓まで届き処理されます。)

このようにして生じたアラニンは血流に入って肝臓まで届き糖新生によってグルコースに変換されます。

肝臓の糖新生で合成されたグルコースは再び血流に入って
筋肉などに絶えずグルコースを供給します。

このような回路は特に「グルコース-アラニン回路」と呼ばれ、絶食時などの血糖維持に特に重要な役割をしているのでしっかりと覚えておきましょう。

糖新生と「コリ回路」

赤血球などのミトコンドリアを持たない細胞や嫌気的条件にある筋肉では
グルコース分解の最終産物として乳酸を生じますが
これらの乳酸は血流に入って肝臓まで届き糖新生によってグルコースに変換されます。

肝臓の糖新生で合成されたグルコースは再び血流に入って
赤血球などのミトコンドリアを持たない細胞に絶えずグルコースを供給します。

このような回路は特に「コリ回路」と呼ばれ、激しい運動時などの血糖維持に特に重要な役割をしているのでしっかりと覚えておきましょう。


https://lifescience-study.com/1-the-role-of-gluconeogenesis/

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